Cela fait 20 ans que Raccoon City a été rayée de la carte par une bombe nucléaire suite à l'infection dû au virus-T. Les raisons de cette catastrophe ne sont toujours pas connues de la population. Le nouveau président des États-Unis, Everett Wheeler, a décidé de garder secret cette affaire contrairement à son prédécesseur. La sécurité a été renforcée et une vice-présidente a été nommée pour assurer la succession en cas de disparition du chef de l'état. Leon Kennedy, Helena Harper et Sherry Birkin sont toujours agents du F.O.S. Ils récupèrent le maximum d'informations au sujet de leurs ennemis. Ceux-ci se cachent du mieux qu'ils peuvent et continuent de ravager en répandant des virus mortels.

Chris Redfield, Jill Valentine et les forces du B.S.A.A poursuivent la lutte contre le bioterrorisme encore présent aux quatre coins du globe. Ils reçoivent le soutien des Spec Ops qui avaient agi à Raccoon City. Tout ces hommes et ces femmes entretiennent l'espoir et essaient de ramener l'ordre sur la planète de plus en plus dévastée. Ils s'apercevront du retour de certains et de l'apparition d'autres individus. Jake Muller a donné son sang pour l'antidote et il voyage désormais à travers l'Arabie en quête de nouveaux défis.

Neo Umbrella a refait surface avec Allie Weeman, la disciple de Albert Wesker à sa tête et une organisation appelée Leviathan, menée par Raymond Vester, commence à se faire connaître. Un attentat a été commis dans le centre-ville de Rome et on ne sait pas qui est son auteur. Le B.S.A.A est chargé d'enquêter et les soupçons se portent sur Umbrella étant donné que sa dirigeante cherche à venger la mort de Wesker auquel elle tenait en éliminant le capitaine de Alpha qu'elle prend pour responsable.